Evoluția cercetării clinice în domeniul medical

Există 30,000 de boli identificate în lume și doar pentru 25% dintre ele există un tratament eficient (potrivit Asociației Române a Producătorilor Internaționali de Medicamente, www.arpim.ro). Tocmai această disonanță numerică face imperativă nevoia de evoluție în medicină.

Atunci când anumite terapii nu mai fac față bolii ori când efectele adverse ale medicamentației  diminuează calitatea vieții, un nou tratament poate fi soluția. Dacă acesta nu s-a descoperit ori nu este încă pe piață, șansa stă în progres, în inovație, dar doar pe calea cercetării și a studiului.

Pentru mai bine pentru toți, este de preferat ca evoluția să se întâmple într-un cadru reglementat etic, științific, procedural și legal.

Medicamentele și dispozitivele medicale care ne pot salva viața ajung pe piață prin studii clinice.

Studiile clinice sunt proiecte științifice de cercetare ce analizează efectele unui medicament, vaccin, terapie sau identifică noi modalități de a preveni, diagnostica și trata anumite afecțiuni. Acestea respectă reguli stricte și standarde stiințifice riguroase pentru a proteja pacienții implicați în cercetare și pentru a obține rezultate cât mai precise și de încredere. Studiile clinice reprezintă una dintre etapele finale ale unui proces îndelungat și atent de cercetare, care începe în laborator, unde sunt testate și dezvoltate noi idei pentru medicamente sau dispozitive medicale.

Astăzi, însăși definiția studiului clinic confirmă evoluția istorică de care a avut parte procesul de inovare din medicină.

Studiile clinice, din vremuri biblice până în prezent

De altfel, evoluția cercetării clinice înseamnă un parcurs îndelungat pe axa timpului, începând cu anii 600 î.Hr., de la un prim studiu ad-hoc, descris în cărțile biblice, despre leguminoase, până la medicamentele descoperite astăzi într-un cadru bine controlat și reglementat. Nevoia de control al procesului pentru a identifica soluțiile s-a remarcat, în 1747, când James Lind a găsit, doar după o împărțire clară a ”pacienților” în grupuri, un remediu în citrice pentru scorbut, descoperire care influențează până în zilele noastre dieta marinarilor. Două secole mai târziu aduc primul studiu clinic controlat, dublu-orb, în Regatul Unit, privind patulina, urmând apoi studii organizate și implementate meticulos, cu criterii sistematice de înscriere și colectare de date.

Drumul ascendent a ”cunoscut” și numeroase sincope și declin, cum au fost Studiile pe Sifilis Tuskegee din SUA (1932-1972), experimentele pe deținuți din cel De-al Doilea Război Mondial (1939-1945), experimentele cu radiații din Războiul Rece (1944-1974) șamd., dar din care istoria a arătat că lecțiile au fost învățate, prin stabilirea unui cadru etic de desfășurare a cercetării clinice, prin globalizarea, transparența, complexitatea și rigoarea operațională a studiului clinic. Progresele etice s-au desfășurat în salturi, de la acceptarea voinței tinerilor de a consuma legume, de către regele Nabucodonosor al II-lea, la reglementări internaționale, cum ar fi Codul de la Nuremberg, Declarația de la Helsinki, Raportul Belmont și Ghidul WHO pentru Buna Practică în Cercetarea Clinică.

De la terapia dietetică, la cea medicamentoasă, de la studii ad-hoc la cadrul reglementat instituțional, legal, etic și științific, din vremurile biblice, până în prezent, evoluția cercetării clinice este un proces îndelungat. Iată cele mai importante 22 de momente ale acestuia:

  1. 605 î.Hr. Primul studiu clinic consemnat vreodată în ”Cartea lui Daniel”, în Biblie [1]

Regele Nabucodonosor al II-lea ordonase oamenilor să consume doar carne și vin, considerând că această dietă i-ar face puternici și i-ar menține sănătoși. Însă mai mulți tineri și-au dorit să consume legume, așa că regele a acceptat ca timp de 10 zile, unii să urmeze doar dieta cu carne și vin, iar ceilalți doar pe aceea cu legume și apă. Pentru că testul celor 10 zile a arătat că dieta vegetariană este benefică pentru sănătate, regele le-a permis să continue să mănânce după cum și-au dorit.

  1. 500 î.Hr. Jurământul lui Hipocrate este respectat și în cercetarea clinică, unde protejarea subiecților umani este extrem de importantă.
  2. 1537. Experimentul clinic al chirurgului Ambroise Paré. Prin tratarea diferențiată (din lipsă de ulei) a răniților de război, medicul francez a găsit o terapie care să nu prezinte atâtea efecte adverse ca în cazul aceleia clasice. [2]
  3. În secolul al XVII-lea, medicii au început să compare tratamentele pentru variate afecțiuni (de exemplu, febra).
  4. S-a desfășurat experimentul lui James Lind pentru scorbut, în cadrul căruia cei 12 marinari suferinzi au fost împărțiți în câte 6 grupe, fiecare primind câte un supliment distinct (cidru, oțet, apă din mare, o pastă picantă cu o băutură din orz, portocale și lămâi). Pentru aceia care au primit suc din citrice, rezultatele pozitive nu au întârziat să apară și s-au vindecat rapid.
  5. 1800. Cuvântul ”placebo” apare în literatura și practica medicală.

În 1811, în dicționarul medical al lui Hooper, „placebo” descrie acel ”epitet folosit pentru definirea oricărui medicament care mai degrabă îi este plăcut pacientului, decât îi este benefic”. Abia, însă, în 1863, a și fost utilizat în cercetare clinică, atunci când medicul american Austin Flint a planificat primul studiu clinic care a comparat un remediu inactiv cu un tratament activ, pentru reumatism.

Astăzi, un placebo arată la fel ca medicamentul care este testat, fiind în formă identică, tip pastilă, lichid sau praf.

Placebo nu se administrează în studii pentru cancer și alte boli grave care pun viața în pericol.

  1. În 1887, a fost fondat în SUA, de către Joseph J. Kinyoun, Institutul Național al Sănătății, cel care astăzi investește peste 30 de miliarde de $/an pentru a susține descoperirile științifice.
  2. În 1891, în Prusia se dau primele directive ministeriale către toate închisorile, pentru ca tratamentul pentru tuberculoză (tuberculina) să nu fie folosit sub nicio formă împotriva ”voinței pacientului”.
  3. În 1900, se înregistrează un avans privind importanța și respectarea consimțământului, în clinici și spitale. Tot în Prusia, prin directive ministeriale, medicii nu pot face intervenții medicale (cu excepția diagnosticului, vindecării și imunizării) dacă pacientul nu și-a oferit consimțământul fără echivoc, în urma prezentării clare, de către medic, a tuturor efectelor adverse ori a consecințelor negative posibile ale intervenției suferite. [3]
  4. În 1906, în SUA, este semnat FDA Pure Food and Drug Act, de către președintele Theodore Roosevelt, prin care este interzis transportul interstatal de alimente și droguri ilegale și este reglementat faptul că medicamentele nu pot fi vândute pentru indicații ori recomandări care nu se regăsesc pe etichetă.
  5. În 1931, în Germania celui deal III-lea Reich, sunt reglementate distincțiile dintre cercetarea terapeutică și cea non-terapeutică, cea din urmă fiind permisă doar prin consimțământul informat al subiectului uman.
  6. În 1938, în SUA, s-a semnat Federal Food, Drug and Cosmetic Act, prin care se cere demonstarea siguranței unui medicament, supliment ori produs cosmetic înainte de punerea lui pe piață.
  7. Se desfăşoară primul studiu clinic dublu-orb, condus de Consiliul de Cercetări Medicale (MRC) din Regatul Unit pentru a investiga tratamentul cu patulină (un extract de Penicillium patulinum) pentru răceală. Așa cum se întâmplă și în prezent, în studiile clinice ”dublu-orb” sau ”dublu-mascate”, nici membrii echipei de cercetare și nici participanții nu știu ce persoane primesc medicamentul supus experimentului și nici ce persoane fac parte din grupul de control. Se preferă această abordare deoarece nu se dorește influențarea rezultatelor și observațiilor nici de către așteptările medicilor, nici de cele ale pacienților. [4]
  8. Primul studiu randomizat de control al streptomicinei în tuberculoza pulmonară a fost efectuat în 1946 de către MRC din Marea Britanie.

Prin acest studiu clinic se marchează o evoluție a cercetării clinice în domeniul medical, după cum reprezintă un model de meticulozitate în proiectare și implementare, cu criterii sistematice de înscriere și colectare de date, față de natura ad-hoc a altor cercetări din acele vremuri.

  1. În 1947, este formulat Codul de la Nuremberg, primul document internațional care reglementează participarea voluntară și consimțământul informat în cercetări clinice. Acest cod, un mare avans în privința definirii unui cadru etic pentru desfășurarea studiilor clinice, a fost formulat în Tribunalul de crime de război, ca răspuns la ororile experimentale din timpul celui de-al Doilea Război Mondial. Acest cod evoca de pe atunci câteva principii de bază a aceea ce este astăzi Consimțământul Informat: participarea voluntară la studiu, o clară prezentare a beneficiilor și riscurilor implicate, dreptul de retragere din studiu, fără nicio repercusiune. [5]
  2. În 1948, este adoptată Declarația Universală a Drepturilor Omului [6] , de către Organizația Națiunilor Unite.
  3. În 1962, în SUA, prin Kefauver-Harris Drug Amendment, producătorii de medicamente sunt obligați să prezinte dovada eficienței medicamentelor înainte de aprobare și punerea lor pe piață, să fie notate în clar efectele adverse și să respecte principiul concurenței. În plus, acest amendament interzice ca medicamentele al căror cost de producţie este unul mic să fie vândute la preț ridicat, pe motivul ”noutății”.
  4. În 1964, este semnată Declarația de la Helsinki de către Asociația Medicală Mondială, act care devine documentul de bază din etica cercetării umane. Declarația de la Helsinki clarifică dreptul subiectului la autodeterminare și la dreptul de a lua o decizie informată cu privire la participarea într-o cercetare clinică, drept care nu va fi compromis niciodată de dragul științei.
  5. În anii 70, Actul Național de Cercetare al SUA din 1974 și Raportul Belmont din 1979 au fost eforturi majore în modelarea eticii experimentării umane. Potrivit acestora, cercetarea medicală cu subiecți umani trebuie condusă în baza acestei triade de principii: respectul față de persoane, binefacere și dreptate.
  6. În 1990, la International Conference On Harmonisation (ICH) s-au reunit la Bruxelles reprezentații mai multor țări europene, ai Japoniei și Statelor Unite ale Americii [7] pentru a defini un standard comun privind crearea, desfășurarea, înregistrarea, desfășurarea studiilor clinice care implică subiecți umani.
  7. În 1995-1996, au fost reglementate justificările pentru protocolul desfășurării, monitorizării și raportării studiilor clinice, responsabilitățile cercetătorilor, sponsorilor, asigurarea integrității datelor, rolul autorităților de reglementare șamd, în cadrul The World Health Organization Guidelines for Good Clinical Practice [8].
  8. 2006. Ordinul nr. 903/2006 pentru aprobarea Principiilor și ghidurilor detaliate privind buna practică în studiul clinic pentru medicamente de uz uman pentru investigație clinică, precum și cerințele pentru fabricația și importul acestor medicamente [9] transpune în legislația din România directivele europene privind principiile, ghidurile şi aplicarea bunelor practici clinice în studiile clinice pentru evaluarea produselor medicamentoase de uz uman.

Pentru binele ştiinţei, nu e loc de compromis uman în studiile clinice

Astăzi, niciun studiu clinic nu poate începe fără aprobarea Comisiei Naționale de Etică. Toate studiile clinice trebuie să respecte legile și regulile Agenției Medicamentului, astfel încât să se facă tot ce este posibil pentru a se evita expunerea pacienților unui risc de reacții adverse. Dacă există, riscurile participării la studiile clinice sunt minime și sunt rezonabile în raport cu beneficiile. Participarea la un studiu clinic contribuie la descoperirea de noi informații medicale. Doar pe deplin informat și respectând criteriile de eligibilitate ale studiului, o persoană poate participa la studiul clinic. Crearea unui medicament nu ar fi posibilă în absența participanților voluntari la studiile clinice. Acest proces complex, minuțios și foarte riguros, reprezintă singura modalitate prin care noile descoperiri în medicină pot fi posibile.

În istorie se scrie un progres al cercetării clinice, progres de care care depinde fundamental inovaţia în medicină.

[1] Collier R. Legumes, lemons and streptomycin: A short history of the clinical trial. CMAJ. 2009;180:23–24., disponibil pe https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19124783/, ultima accesare în data de 22 martie 2019

[2] Bull JP. MD Thesis: University of Cambridge; 1951. A study of the history and principles of clinical therapeutic trial, disponibil pe http://jameslindlibrary.org/wp-data/uploads/2014/05/bull-19511.pdf, ultima accesare în data de 22 martie 2019

[3] Sass HM. Reichsrundschreiben 1931:pre-Nuremberg German regulations concerning new therapy and human experimentation. J Med Philos 1983; 8:99-111, disponibil pe https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6350522, ultima accesare în data de 25 martie 2019

[4] Hart PD. A change in scientific approach: from alternation to randomised allocation in clinical trials in the 1940s. BMJ. 1999 Aug 28;319(7209):572–573, disponibil pe https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1116443/, ultima accesare în data de 25 martie 2019

[5] [„Trials of War Criminals before the Nuremberg Military Tribunals under Control Council Law No. 10”, Vol. 2, pp. 181-182. Washington, D.C.: U.S. Government Printing Office, 1949, disponibil pe https://history.nih.gov/research/downloads/nuremberg.pdf, ultima accesare în data de 25 martie 2019

[6] Organizația Națiunilor Unite, ”Declarația Universală a Drepturilor Omului”, din broșura din 10 decembrie 1948, http://www.anr.gov.ro/docs/legislatie/internationala/Declaratia_Universala_a_Drepturilor_Omului.pdf, ultima accesare în data de 25 martie 2019

[7] Shawn Kennedy, International Conference On Harmonisation (ICH): 1990, 3 septembrie 2015, publicat pe http://www.imarcresearch.com/blog/international-conference-on-harmonisation-ich-1990, ultima accesare în data de 25 martie 2019

[8] World Health Organization, Guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical products, http://apps.who.int/medicinedocs/pdf/whozip13e/whozip13e.pdf, ultima accesare în data de 25 martie 2019

[9] Ministerul Sănătății Publice, Ordinul nr. 903/2006, publicat în Monitorul Oficial al României în 28 iulie 2006, https://lege5.ro/Gratuit/geydcnbsge/ordinul-nr-903-2006-pentru-aprobarea-principiilor-si-ghidurilor-detaliate-privind-buna-practica-in-studiul-clinic-pentru-medicamente-de-uz-uman-pentru-investigatie-clinica-precum-si-cerintele-pentru-f, ultima accesare în data de 25 martie 2019

2019-04-14T09:17:58+00:00